Dicle ile birlikte, uygarlığın beşiği olarak adlandırılan Mezopotamya’nın sınırını meydana getiren Fırat Nehri, binlerce yıl boyunca bu bölgeye bereket getirmiştir. 2300 yıl önce tüm dünyayı ele geçirme hedefiyle Anadolu topraklarından geçen Büyük İskender’in komutanlarından Selevkos Nikator da yerleşimini kurmak için bereketli Fırat kıyılarını seçmiş ve kente bu nehir ile kendi ismini birleştiren bir ad vermeyi uygun görmüştür. Selevkos Euphrathes olarak anılan bölge, MÖ 64 yılında Roma hâkimiyetine geçtiğinde ise ismi “köprü başı” anlamına gelen “Zeugma” olarak değiştirilmiştir. Yollar kadar medeniyetler ve kültürler arasında da bir geçiş noktasında kalması ve bu özelliğini yüzyıllarca devam ettirmesi isminin ne kadar yerinde olduğunu göstermektedir. Bu avantajını Sasaniler tarafından yok edilene kadar sürdüren Zeugma, Kommagene Krallığı’nın en büyük dört kentinden biri olma unvanını elde edecek zenginliğe ulaşmayı da başarmıştır.